Fc-independent immune thrombocytopenia via mechanomolecular signaling in platelets

作者：Quach ME1, Dragovich MA2, Chen W1, Syed AK1, Cao W2, Liang X1, Deng W1, De Meyer SF3, Zhu G4, Peng J5, Ni H4, Bennett CM1, Hou M5, Ware J6, Deckmyn H3, Zhang XF2, Li R1.

翻译：钟周琳

来源：Blood. 2018 Feb 15;131(7):787-796. doi: 10.1182/blood-2017-05-784975. Epub 2017 Dec 4.

 摘要：

免疫性血小板减少症（ITP）是一种常见的以自身抗体诱导血小板清除为特征的自身免疫性疾病。部分ITP患者对标准免疫抑制治疗，如静脉内免疫球蛋白（IVIg）无效。这些患者通常产生自身抗体，其靶向糖蛋白Ibα（GPIbα）的配体结合结构域（LBD），也是血小板机械感受器复合物GPIb-IX的主要亚基。然而，这种Fc非依赖性血小板清除的分子机制尚不清楚。在此，我们报道许多抗LBD单克隆抗体如6B4，而不是AK2，以剪切依赖性方式使GPIb-IX活化，并诱导IVIg耐药性小鼠血小板的清除。单分子光镊检测牵引GPIb IX全长的抗体表明，从LBD解离6B4所需的离散力远远超过在GPIBα中展开膜的机械感受域（MSD）所需的力，这种情况与AK2-LBD的离散力不一样。线性序列暴露增加证明6B4的结合（而非AK2）可诱导血小板MSD剪切依赖性展开。用流式细胞术和血小板聚集仪检测血小板和LBD包被的模拟血小板微球发现6B4可以维持血小板在剪切下的交联，而6B4 Fab和Ak2却不能维持。这些研究结果提示抗LBD抗体可通过血小板交联对GPIb-IX施加拉力，展开MSD激活GPIb-IX，从而诱导Fc非依赖性血小板清除的新机制。

关键词：

免疫性血小板减少症；血小板；糖蛋白Ib；抗体；蛋白质展开