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重磅!北大人民医院黄晓军团队发现血小板减少症的关键治疗靶点
(来源:搜狐-健康界 )


 

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血小板是人体最重要的细胞之一,由骨髓中巨核细胞产生,起到加快凝血和止血的作用。如果巨核细胞成熟障碍,可造成血小板生成减少,即血小板减少症。

2021年6月18日,国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学人民医院、北京大学血液病研究所黄晓军教授及孔圆研究员共同通讯在《Signal Transduction and Targeted Therapy》(IF=13.493)在线发表了题为“M2 macrophages, but not M1 macrophages, support megakaryopoiesis by upregulating PI3K-AKT pathway activity”的研究论文,并在第26届欧洲血液学年会(EHA)上做口头报告。该研究首次揭示造血干细胞移植后血小板延迟植入的新机制,指出PI3K-AKT通路是巨噬细胞M2亚型支持巨核细胞成熟的关键通路,有望成为血小板减少症的关键治疗靶点。

黄晓军教授指出,移植后血小板延迟植入(PT)患者存在骨髓巨噬细胞极化失衡状态,表现为经典途径活化巨噬细胞(M1)增高和替代途径活化巨噬细胞(M2)下降,介导了骨髓巨核细胞成熟障碍,从而导致血小板生成减少。而移植后植入功能良好患者的骨髓巨噬细胞以M2型为主,且其PI3K-AKT通路显著激活,对巨核细胞成熟和血小板生成发挥支持作用。我们可以通过激活PI3K-AKT通路的药物上调PI3K-AKT通路,恢复M1/M2巨噬细胞极化状态,促进巨核细胞功能和血小板生成,为PT患者提供潜在的治疗新靶点。

造血干细胞移植领域亟待解决的重大临床难题——血小板延迟植入

血小板是由造血干细胞在骨髓微环境中迁移并定向分化成巨核细胞而产生的,巨核细胞的成熟和血小板的生成受到骨髓微环境的严格调控。血小板是人体最重要的细胞之一,起到加快凝血和止血的作用。如果巨核细胞成熟障碍,可造成血小板生成减少,从而导致皮肤瘀斑、牙龈、消化道出血等症状,严重者可因脑出血危及生命。

造血干细胞移植不仅是治疗恶性血液病的有效方式,而且是研究造血干细胞重建调控的理想模型。供者造血干细胞在受者体内归巢植入、并与骨髓微环境相互作用重建造血系统和免疫系统是移植成功的关键。移植成功的第一步就是血象的提升、恢复,包括血小板的提升。如果干细胞在患者体内尚未完成重建的这个阶段是最危险的,随时可能危及生命。

血小板延迟植入是异基因造血干细胞移植的严重并发症之一。持续性血小板减少容易导致严重出血,尚无有效临床防治手段,仅能依赖于促进血小板生长的细胞因子类药物和输注血小板等,严重影响患者生活质量、增加医疗费用、甚者导致移植相关死亡率增高,是移植失败的重要原因之一。因此,深入阐明移植后PT的发病机制、探索建立新型干预策略是亟待解决的重要临床科学问题。

近年来,北京大学血液病研究所黄晓军教授、张晓辉教授和孔圆研究员课题组的系列研究揭示骨髓微环境损伤和巨核细胞成熟障碍参与了移植后PT的发生。巨噬细胞作为骨髓微环境的关键细胞成分,在造血干细胞稳态维持中发挥着重要作用。但是巨噬细胞,特别是经典途径活化(M1)和替代途径活化(M2)两种巨噬细胞极化亚型对巨核细胞的调控作用及其机制仍是亟待解决的重要科学问题。

黄晓军团队发现移植后血小板延迟植入的干预新靶点

为明确M1和M2巨噬细胞分别对巨核细胞成熟的调控作用以及PI3K-AKT通路是否通过介导巨噬细胞极化来调控巨核细胞成熟与血小板生成的科学问题,研究者利用人原代细胞和细胞系开展体外共培养、转录组测序(RNA seq)分析、抑制剂/激动剂和慢病毒体外干预巨噬细胞研究以及巨噬细胞特异性PI3K敲低小鼠模型体内研究。

通过前瞻性临床病例配对研究和体外实验,研究者发现,移植后PT患者骨髓巨噬细胞极化失衡,表现为骨髓M1显著升高而M2显著下降。与移植后植入功能良好(GGF)患者骨髓巨噬细胞相比,PT患者骨髓巨噬细胞共培养的造血干细胞向巨核细胞分化比例下降,且巨核细胞成熟比例显著降低,提示M1升高而M2下降的巨噬细胞极化失衡可能是导致PT巨噬细胞对巨核细胞支持功能下降的重要原因。

为进一步探索移植后PT患者骨髓巨噬细胞极化失衡和功能改变的机制,研究者分别对PT患者和GGF患者的原代骨髓巨噬细胞进行了RNA seq。CIBERSORT评估患者原代骨髓巨噬细胞M1和M2相关基因评分再次证实,PT患者骨髓巨噬细胞以M1型为主,而GGF患者骨髓巨噬细胞以M2型为主。KEGG通路富集分析发现,与PT患者巨噬细胞相比,GGF患者骨髓巨噬细胞PI3K-AKT通路显著激活,并且高表达AKT1基因,提示PI3K-AKT通路可能是调控PT巨噬细胞极化失衡功能改变的关键通路及治疗靶点。

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综上所述,该研究数据表明,M1 和 M2 巨噬细胞以 PI3K-AKT 通路依赖的方式对巨核细胞发挥相反的调控作用,是对血小板减少症发病机制的新见解,并探索创新性靶向药物,实现巨噬细胞极化失衡的靶向调控,对于促进移植后血小板重建,提高移植患者的临床疗效具有重要意义,从而带来更为广阔的社会效益和经济效益。

该研究第一作者是赵红艳博士,黄晓军教授和孔圆研究员为共同通讯作者。

研究论文全文链接:https://www.nature.com/articles/s41392-021-00627-y.

附1:黄晓军、孔圆团队骨髓微环境与造血调控相关研究回顾

作为学科带头人,黄晓军带领团队坚持科技创新引领,积极开展以解决重要临床科学问题为导向的血液系统疾病的创新性临床转化研究。从2013年开始,黄晓军、孔圆团队聚焦骨髓微环境与造血调控,致力于移植后植入功能不良、血小板延迟植入等重要移植并发症的发病机制及其防治策略的系列创新性转化研究。

在前期工作基础上, 2016年该团队率先揭示骨髓血管内皮细胞损伤(例如活性氧水平异常增高)所致造血干细胞异常是移植后植入功能不良发生的重要原因,通过修复移植后患者受损骨髓血管内皮细胞,能够部分改善造血干细胞功能。该研究成果“Atorvastatin enhances endothelial cell function in post transplant poor graft function” 2016 年 12 月 22 日发表在国际血液学领域的顶级学术期刊《Blood》(血液)。Blood杂志对该工作发表同期专评:迈出植入功能不良从机制研究走向治疗的第一步”。 基于本团队机制研究进展,制定了修复骨髓微环境促进造血的治疗新策略,开展前瞻性单臂临床试验研究,将活性氧清除剂(NAC)“老药新用”成功转化应用于造血重建不良患者的临床预防,建立了移植后造血重建不良患者的早期预警和防治新方案,部分改善了移植预后。该研究成果“Prophylactic oral NAC reduced poor hematopoietic reconstitution by improving endothelial cells after haploidentical transplantation” 2019年 4 月发表在《Blood Advances》。

2018年3月16日,他们又一研究成果“Atorvastatin enhances bone marrow endothelial cell function in corticosteroid-resistant immune thrombocytopenia patients”作为封面焦点文章刊登在《Blood》并获同期专评。首次从骨髓微环境角度揭示激素无效型免疫性血小板减少的全新发病机制及其临床治疗新策略,发现阿托伐他汀能够提高激素无效型免疫性血小板减少患者受损血管内皮细胞的数量和功能,从而修复巨核细胞功能损伤,提升血小板数量,减少患者出血症状,为激素无效型免疫性血小板减少患者带来福音。

附2:《Signal Transduction and Targeted Therapy》简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》创办于2016年,为信号转导与疾病靶向治疗领域具有高度国际影响力的学术期刊,是为数不多的同时兼顾基础和临床研究报道的杂志。该刊主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M.Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编)、四川大学华西医院魏于全院士和澳门科技大学张康教授联合担任。编委团队由来自美国、英国、德国、法国、日本、意大利和澳大利亚等全球10余个国家的优秀学者组成。目前,该期刊已经被多个国内外大型数据库收录,包括SCIE, Medline, Journal Citation Reports/Science Edition, BIOSIS previews, DOAJ, PubMed,Scopus和CSCD核心库数据库。在2020年科睿唯安公布的2019年影响因子中,该期刊的影响因子为13.5,在生物化学和分子生物学领域排名第9/297(Q1),是中科院分区医学1区top期刊。(官网:https://www.nature.com/sigtrans/)

附3:作者简介

通讯作者:黄晓军 教授

共同通讯作者:孔圆 研究员

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黄晓军 教授

国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学人民医院、北京大学血液病研究所

教授,主任医师,博导

国家血液系统疾病临床医学研究中心主任

北京大学血液病研究所所长

北京大学人民医院血液科主任

北京市造血干细胞移植重点实验室主任

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孔圆 研究员

国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学人民医院、北京大学血液病研究所

研究员、副教授、博导

国家血液系统疾病临床医学研究中心 转化中心主任

造血干细胞移植北京市重点实验室副主任

第一作者:赵红艳

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赵红艳

国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学人民医院、北京大学血液病研究所,博士研究生(导师/黄晓军教授,副导师/孔圆研究员)。


时间: 2021 年 08 月 17 日
           
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