题目：A novel nonsense variant in TPM4 caused dominant macrothrombocytopenia, mild bleeding tendency and disrupted cytoskeleton remodeling

杂志：J ThrombHaemost

    发表日期：2022.5

    发表单位：西班牙萨拉曼卡大学

    摘要翻译：蒋丽红

摘要：

背景：罕见的遗传性血小板减少症是由参与巨核细胞生成、血小板生成/血小板释放的基因突变引起的。 由于血小板实验室检测的特异性差、目的基因数量多以及新的基因变异的致病性难以评估等原因，使得实验室诊断具有挑战性。

目的：对一个病因不明的血小板减少症家系，进行临床和实验室表型特征的分析，并确定其潜在的分子改变。

方法：先证者案例是纳入我们西班牙针对终身血小板减少和出血的遗传性血小板疾病的多中心研究项目。采用ISTH-BAT记录出血评分。 实验室表型分析包括血细胞计数、血涂片、血小板聚集和流式细胞仪分析。 采用全外显子组测序(WES)进行基因分型。 通过免疫荧光和免疫印迹法分析静息/扩散血小板中的细胞骨架蛋白。

结果：有5名家族成员出现终生轻度血小板减少症，血涂片中血小板增多，有轻度出血倾向。 患者的血小板对几种激动剂表现出正常的聚集和颗粒分泌反应。 WES 在 TPM4 (NM_003290.3) 中发现了一种新的无义突变 (c.322C>T; p.Gln108*)，该基因编码原肌球蛋白 4 (TPM4)。 这种变异导致TRAP-6 和 CRP 刺激后血小板扩散能力受损，TPM4 在活化的血小板中移位，并显着降低血小板裂解物中的 TPM4 水平。 此外，指示病例显示 TPM2 和 TPM3 mRNA 水平的上调。

讨论：本研究确定了一种新的 TPM4 无义变异体，与巨型血小板减少症、受损的血小板细胞骨架重塑和扩散有关。 这些发现支持 TPM4 在血小板生成中的相关作用，并进一步扩展了我们对 TPM4 相关血小板减少症的认识。